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女童及青春期少女常见生殖内分泌疾病的诊治及预防(2)

2011-10-26 15:10 | 责任编辑:大理曙光男科医院 | 来源: | 点击:

脂肪代谢异常。

约40%PCOS患者有内脏型肥胖、血TG升高、HDL-C降低。有研究显示PCOS患者,不论有无肥胖,腹部皮下脂肪对儿茶酚胺抵抗,脂肪分解减低;相反,内脏脂肪分解却增高,引起游离脂肪酸增多,进而加重胰岛素抵抗。一些新的脂肪激素或细胞因子在发病中的作用尚不清楚。

(三)肾上腺皮质功能异常

青春发育前2年,肾上腺重量及皮质厚度增加,肾上腺雄激素合成分泌增多,临床上表现为血DHEA、DS水平升高,到20-30岁时达峰,称为肾上腺功能初现。其机制可能为肾上腺局部选择性增加17,20碳链酶活性,而17α羟化酶活性并不增强。

已发现50%~60%的PCOS患者血清DHEA、DS水平升高,可被地塞米松(DEX)抑制,ACTH刺激。已确认P COS患者中有两种类型的肾上腺功能异常:(1)细胞色素P450C17α酶,17,20碳链酶功能亢进。(2)肾上腺雄激素对正常水平的ACTH过度敏感。这与肾上腺功能初现的改变类似。因此,PCOS的发生系肾上腺功能初现亢进所致。PCOS肾上腺功能异常的原因至今仍不明。有认为PCOS高雄激素状态、高雌激素(E1)状态,影响肾上腺内微环境,改变酶活性而引起。肾上腺雄激素过多也影响卵巢内微环境,引起卵巢雄激素生成过多。

[发病机制]

(一)肾上腺功能初现亢进

(二)下丘脑GnRH脉冲发生器异常

(三)卵巢外Gn的促进物质(Co-gonadotropin):Poretsky(1994)研究胰岛素、HCG、胰岛素加HCG注射对大鼠卵巢形态的作用,发现单用胰岛素后,虽然胰岛素水平升高,卵巢无改变;单用HCG则卵巢稍增大,有小囊肿形成;用胰岛素加HCG后引起了PCO及无排卵。以上提示高INS与高LH是两个独立的原发因素,协同作用与PCOS的发病有关。

(四)遗传和环境因素:PCOS患者有家族群聚现象,家系分析得出常染色体显性和X连锁显性等不同遗传方式的结论。高雄激素血症和(或)高胰岛素血症可能是PCOS家族成员患病的遗传表型。实验研究也表明:PCOS卵巢和肾上腺细胞色素P450c17α酶活性亢进、胰岛素受体后信号转导途径异常及下丘脑GnRH / LH脉冲发生器异常等均可存在遗传背景。迄今为止尚未发现特异的PCOS基因,但PCOS相关基因已见报道,PCOS更像多个基因作用的结果,环境因素与PCOS发病也有关,孕期暴露于高雄激素环境的雌性大鼠,成年后发生不排卵和多囊卵巢。肥胖﹑多毛的PCOS妇女卵巢雄激素分泌过高与出生时过重和母亲肥胖有关。

[诊断与鉴别诊断]

2003年美国与欧洲生殖协会专家会议认为PCOS诊断标准是高雄激素症、排卵异常、B超PCO征三项中必须具备二项,同时必须除外其他原因的高雄激素血症。

须鉴别的疾病包括.皮质醇增多症(库欣综合征)、先天性肾上腺皮质增生,21羟化酶缺乏型、卵巢分泌雄激素的肿瘤、高催乳素血症、甲状腺功能异常、特发性多毛症、药物性高雄激素症。

[治疗]

调整月经周期,防止包皮过长内膜增生和癌变:

孕激素: 可于周期第16-19天用MPA 6 mg/d,10天,停药后等待撤退出血;为治疗包皮过长内膜增生:单纯或复合增生则MPA可加到10 mg/d,10天。疗程很长,可间断使用。非典型增生者应根据病变轻重要求决定治疗方案。可用更高效的孕激素,如左诀诺孕酮2-4 mg/d、己酸孕酮500 mg/周。孕酮试验阴性则与雌激素序贯合用,诱导人工月经。

口服避孕药含雌激素有助于升高SHBG,减少游离T的组分。妈富隆(marvelon)为每片含炔雌醇30μg,地索高诺酮150μg。复方醋环丙孕酮(CPA,商品名达英-35):每片含炔雌醇35μg和CPA 2mg。 CPA可在靶器官对抗雄激素作用,能有效缓解高雄激素症状。但长期用要监测代谢和凝血指标。

肥胖及胰岛素抵抗的治疗

减轻体重:1、饮食控制低热量,低糖、脂肪饮食。2、体育锻炼:长期坚持,每天持续半小时以上,对预防心血管病危险也有利。

胰岛素增敏剂:

1 二甲双胍(metformin):药理作用为(1)抑制肝糖原异生及肝葡萄糖的输出。(2)提高外周组织对葡萄糖的摄取及利用,降低血胰岛素水平,而不影响胰岛素的分泌,可使高血糖降低,但不使正常血糖下降。(3)直接抑制人卵巢泡膜细胞雄激素的生成。二甲双胍治疗肥胖与非肥胖 PCOS患者有安慰剂对照的研究结果显示:二甲双胍组血胰岛素水平降低。GnRHa刺激的LH、A生成减少。月经、排卵恢复,甚至妊娠。血LH、LH/FSH比下降,FSH上升。总睾酮、游离睾酮、雄烯二酮下降。SHBG、IGFBP-1上升。二甲双胍予治疗1月后再用氯底酚促排卵,成功率远较安慰剂组高。本药属于B类药。但尚缺乏人类妊娠早期安全性资料。二甲双胍还可能纠正血脂异常、有一定降血压作用、减低血PAI-1水平,对体重影响的报道不一致。副作用有厌食、腹泻、恶心、上腹不适等,一般轻微,餐前或餐中服用可减轻之。一般不引起低血糖。对血清肌酐高于15mg/L、心衰、糖尿病酸中毒、肝肾疾患者慎用。

2、噻唑烷二酮类:是过氧化体增殖激活受体(PPARg)高度选择性和强力的激动剂,能通过结合PPARg,引起调节胰岛素效应有关的多种基因的转录,从而提高胰岛素的敏感性。有罗格列酮(商品名文迪雅),有报道PCOS患者口服罗格列酮4mg/日,2月后月经恢复,胰岛素敏感性改善,总T及FT下降;5个月后妊娠并顺利分娩。罗格列酮不适用于肝功不良、Ⅱ型糖尿病或酸中毒、心功能不良水肿患者。属于C类药物,动物实验能使胎儿发育延迟,故妊娠哺乳妇女及18岁以下患者不推荐服用。不良反应有轻-中度贫血和水肿,不建议与二甲双胍合用。

虽然胰岛素增敏剂的以上效果令人鼓舞,但在推荐作为临床一线治疗前,仍然需要进行多中心更大样本的前瞻性随机对照研究,以进一步确认其疗效、适应证及安全性。

促进生育:略

多毛与痤疮的治疗

多毛轻、不影响排卵及月经不一定需治疗。PCOS者多毛重时,常因心理和美容问题要求治疗。多毛症治疗需至少6个月才有疗效。长期用药应防止药物副作用。

*雄激素受体拮抗剂:

醋环丙孕酮(CPA):与雌激素配伍,即达因-35。炔雌醇可以抑制皮肤5α还原酶,升高SHBG,使疗效更显著。达因-35可用于治疗高雄激素血症及多毛,同时有避孕作用。有报道达英-35治疗3月后,痤疮消失。长期用药多毛可消失或减轻。卵巢体积缩小,每侧卵巢小卵泡数下降。血LH、FSH、E1、E2、T、A2、DS下降,SHBG增加,INS、PRL、葡萄糖、肝肾功能均无变化。但长期应用应注意对糖代谢、血脂、肝功的影响。

螺内酯(安体舒通) 是醛固酮拮抗剂和利尿剂,又是抗雄激素药物。可每天口服一次。大部分患者需50~100mg/d。肾功能不全及高钾血症者禁用。自低剂量起应用,每个剂量的第1~2周,必须监测血压及电解质,防止高钾低钠血症。初用时有暂时的利尿作用,以后有不规则出血。PCOS闭经或月经稀发患者可见到正常月经恢复,少数可见到LH下降,但一般血清睾酮、双氢睾酮、雄稀二酮、DS均无变化。用药期间应避孕,以免影响胎儿生殖器官的发育。一般建议与口服避孕药同时服用,可增加对多毛的疗效。

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